近年來，mRNA療法展現出獨特優勢和巨大潛力，在腫瘤治療新藥開發與臨床應用領域成為全世界的研究熱點。2023年，諾貝爾生理學或醫學獎授予mRNA技術的兩位奠基人——卡塔琳·考里科和德魯·韋斯曼。
“mRNA技術的可行性、快速響應能力與大規模生產能力已得到初步驗證，該技術在腫瘤免疫治療領域受到廣泛關注。”浙江大學藥學院、金華研究院研究員李洪軍介紹。
綜合優勢明顯 應用方式廣泛
浙江大學藥學院研究員劉帥介紹，mRNA療法通過人工合成的mRNA將特定基因信息傳遞到細胞內，以產生特定蛋白質，可治療腫瘤、傳染病、自身免疫性疾病等。
mRNA療法具有靈活性高、安全性好、可擴展性強等優勢。李洪軍告訴科技日報記者，mRNA序列可以根據不同患者的腫瘤抗原進行快速設計和合成，具有個性化治療疾病的潛力。與DNA相比，mRNA不會整合到宿主基因組中，引發基因突變的風險更低。此外，mRNA的生產較為容易，可進行大規模生產。
基于不同作用原理，mRNA療法具有不同腫瘤治療方式。劉帥介紹，mRNA療法能夠激活患者的免疫系統，幫助人體識別和攻擊腫瘤細胞。研究人員可編碼腫瘤抗原的mRNA，并將其注入患者體內，使宿主細胞產生抗原蛋白。抗原蛋白被免疫細胞識別后，可激活T細胞，進而識別并殺死腫瘤細胞。利用這一原理治療腫瘤的mRNA也被稱為mRNA腫瘤疫苗。
此外，有的mRNA療法通過在腫瘤微環境中直接生成免疫激活因子，增強抗腫瘤免疫。這些因子可以吸引更多免疫細胞到達腫瘤部位，或增強T細胞和其他效應細胞的活性，提高免疫系統對腫瘤細胞的攻擊力。還有的mRNA療法能夠編碼腫瘤抑制蛋白或毒性蛋白，這些蛋白在腫瘤細胞內表達后，能直接導致腫瘤細胞死亡。
“mRNA療法還常與其他療法聯合使用，例如免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）療法。這種組合策略有助于克服腫瘤微環境中的免疫抑制作用，進一步提升抗腫瘤療效。”李洪軍補充說。目前，mRNA療法正處于迅速發展階段，在腫瘤免疫治療中主要作為新型腫瘤疫苗和免疫激活工具使用，并可與其他傳統療法形成互補。
研發成果豐富 發展方向多元
當前，mRNA療法已在腫瘤治療領域取得諸多進展，國內外有許多研究團隊正積極開展研發。
日前，德國生物技術公司BioNTech公布旗下三款用于治療黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌等的mRNA腫瘤疫苗Ⅱ期試驗最新進展，三款疫苗均展現出良好的耐受性、安全性和有效性。除了BioNTech公司，美國生物技術公司莫德納也正在開發基于mRNA的個性化腫瘤疫苗。
李洪軍介紹，2022年，我國一家生物技術公司研發出編碼腫瘤新生抗原的mRNA個性化腫瘤疫苗，成為中國和亞洲地區首個進入海外臨床注冊階段的mRNA個性化腫瘤疫苗。此后我國相關企業針對胃癌、腸癌等開發了多款編碼新生抗原的mRNA個性化腫瘤疫苗。
在mRNA療法與其他療法聯合應用方面，莫德納公司和默沙東公司聯合開發mRNA腫瘤疫苗mRNA-4157與PD-1抑制劑Keytruda的聯用方法，在晚期黑色素瘤治療試驗中取得積極結果。我國的生物技術公司與上海交通大學共同開發編碼腫瘤抗原和免疫激活因子的mRNA疫苗，并與免疫檢查點抑制劑聯用，展現出良好的安全性和有效性。
此外，各國研究團隊還積極開發新型遞送系統，以增強mRNA的穩定性和器官靶向性。例如美國德克薩斯大學西南醫學中心研究團隊開發的mRNA脂質納米顆粒遞送系統“SORT”，可實現不同器官選擇性mRNA遞送，提高靶向遞送效率。
近年來，自擴增mRNA（saRNA）技術研發是相關領域的新方向。saRNA能夠在細胞內實現自我復制，增加mRNA的表達量，減少劑量需求。李洪軍介紹，德國生物制藥公司CureVac開發的mRNA腫瘤療法就采用了該技術，可產生更高蛋白表達量，提升免疫效果。
突破技術瓶頸 釋放治療潛力
盡管mRNA療法在腫瘤免疫治療方面展現出巨大潛力，但在研發方面仍面臨多項技術瓶頸，例如遞送系統優化、免疫反應調控及規模化生產等方面。
“mRNA分子容易被人體內的RNA酶降解，且較難被細胞攝取。因此高效遞送系統開發是mRNA療法面臨的主要瓶頸之一。”劉帥介紹，脂質納米顆粒是當前最常用的mRNA遞送載體，雖然已經成功用于治療多種疾病，但在特定腫瘤治療中仍需優化，以提高其對腫瘤部位或免疫細胞的靶向性，并減少對健康組織的影響。同時，還需針對性加強遞送系統的響應性，適應更多患者。
mRNA療法在激活免疫系統的同時，還可能引發患者強烈的免疫反應，產生副作用。如何調控mRNA的免疫原性、減少非特異性炎癥反應成為一大難題。“為此，研究人員正探索通過改進mRNA序列、調整遞送劑量等方式，盡量在維持免疫效果的同時減少副作用。”李洪軍說。
此外，腫瘤細胞可能通過多種途徑逃避免疫系統的監視，特別是針對胰腺癌、腦膠質瘤等免疫抑制性較強的腫瘤，單一的mRNA療法可能療效有限。因此，要強化mRNA療法與其他治療手段聯合使用，克服腫瘤微環境中的免疫抑制。
從產業化角度而言，使用mRNA療法來治療腫瘤，需要對mRNA序列進行精細設計，在生產過程中也需要嚴格控制mRNA的結構，確保其具有穩定性和完整功能。李洪軍認為，要控制成本地對mRNA進行高質量、規模化生產，仍需技術的進一步優化改進。
目前，國內外科研人員正開展針對性研究，包括通過優化遞送系統提升mRNA的靶向性和穩定性，開發mRNA編碼的多功能分子提高免疫調控能力，利用人工智能和大數據輔助優化mRNA設計，以及建立mRNA標準化和大規模生產平臺等。
要將mRNA療法全面用于臨床治療仍需大量研究和系統性驗證。“隨著基礎研究的深入和相關技術的進步，mRNA腫瘤療法有望在未來幾年取得更多突破，為腫瘤患者提供新的治療選擇。”李洪軍說。
