聯(lián)合團隊通過集成近紅外（NIR）熒光標簽化的酶底物導(dǎo)航、生物正交靶向錨定、光動力治療等技術(shù)，開發(fā)了一種可在精準錨定衰老細胞后通過光誘導(dǎo)發(fā)揮藥效的全新Senolytics前藥分子KSL0608-Se，實現(xiàn)了衰老細胞的單細胞分辨精準識別和清除。

隨著社會的發(fā)展與進步，現(xiàn)代人擁有了更長的壽命，但是經(jīng)歷變老的過程時卻常受到疾病的困擾。科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，其中一個重要的致病機制來源于老年個體中慢性累積的衰老細胞不能被及時有效地清除。

3月12日，科技日報記者獲悉，華東理工大學(xué)李劍教授和西北大學(xué)郭媛教授團隊聯(lián)合提出并驗證了一種清除衰老細胞的全新藥物技術(shù)策略，可用于選擇性地去除衰老細胞，減緩小鼠的功能器官衰老。相關(guān)研究論文發(fā)表在《自然》子刊《自然·衰老》上。

“長壽藥”面臨一些問題

人體內(nèi)的細胞是持續(xù)進行新陳代謝的，比如肝臟細胞300—500天更新一次，血小板7—14天更新一次，表皮細胞幾乎每天更新一次。正常情況下，這些衰老細胞會被免疫系統(tǒng)清理掉，但隨著年齡增長等原因，免疫系統(tǒng)功能逐漸下降，一旦無法清理這些衰老細胞，它們就會在體內(nèi)堆積。一些功能異常的衰老細胞還會攻擊健康細胞，被稱為“僵尸細胞”。

功能異常的衰老細胞會發(fā)出一系列潛在有害的化學(xué)信號，“鼓勵”附近的細胞進入相同的衰老狀態(tài)。這些信號有促炎細胞因子、趨化因子和細胞外基質(zhì)蛋白酶，它們共同形成衰老相關(guān)分泌表型（以下簡稱SASP）。SASP的存在會導(dǎo)致許多問題，比如降低組織功能、增加慢性炎癥水平，甚至最終增加罹患癌癥的風(fēng)險。

那么是否能通過消滅或改善“僵尸細胞”來治療衰老相關(guān)的疾病甚至逆轉(zhuǎn)衰老呢？

根據(jù)這個思路，科學(xué)家們開發(fā)出了靶向“僵尸細胞”的治療藥物，主要分為兩類：一類被稱為“Senolytics”，用于選擇性清除衰老細胞；另一類名為“Senomorphics”，用于防止衰老細胞的有害細胞外部效應(yīng)。

但人們想要找到能真正解決衰老的“長壽藥”還面臨不少問題。Senomorphics通常需要長期持續(xù)給藥，“治標不治本”。而Senolytics的有效性已在小鼠實驗中得到證實，選擇性清除“僵尸細胞”后，科學(xué)家們成功延長了小鼠壽命并預(yù)防或終止了老年病。因此，直接靶向衰老細胞的Senolytics被人們寄予厚望。

目前已經(jīng)有多項臨床前證據(jù)證明Senolytics類藥物可選擇性清除衰老細胞，干預(yù)多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)展進程，如抗衰老藥物中的“黃金搭檔”槲皮素和達沙替尼組合（D&Q）等已被證明可以延緩衰老并改善與衰老相關(guān)的癥狀。

但由于衰老細胞在體內(nèi)表現(xiàn)出極大的異質(zhì)性和動態(tài)性，導(dǎo)致這些Senolytics類藥物在準確性、可控性和廣譜活性方面存在顯著的局限性。

新藥可精準識別衰老細胞

“Senolytics進入人體后，通常靶向作用于衰老細胞中的某一個靶標，比如促生存蛋白、谷氨酰胺酶1、泛受體酪氨酸激酶等，從而起到清除衰老細胞的作用。這種跟傳統(tǒng)抗癌藥物作用類似的策略存在‘脫靶作用于非衰老細胞’‘耐藥’‘無法系統(tǒng)性起效’等亟待解決的問題。”郭媛說。

針對上訴問題，李劍、郭媛聯(lián)合團隊通過集成近紅外（NIR）熒光標簽化的酶底物導(dǎo)航、生物正交靶向錨定、光動力治療等先進技術(shù)手段，開發(fā)了一種可在精準錨定衰老細胞后通過光誘導(dǎo)發(fā)揮藥效的全新Senolytics前藥分子KSL0608-Se，實現(xiàn)了衰老細胞的單細胞分辨精準識別和清除。

“我們給KSL0608-Se引入了一個衰老相關(guān)酶的底物基團，即賦予了它‘導(dǎo)航’功能，使其能夠認識前往衰老細胞的路。該前藥分子在衰老細胞中被衰老相關(guān)酶特異性激活后，會與衰老微環(huán)境蛋白發(fā)生生物正交反應(yīng)，并以共價方式被錨定在衰老細胞中，繼而原位生成具有弱NIR熒光發(fā)射功能的光敏藥物。熒光和藥物釋放均發(fā)生在錨定之后，從而為實現(xiàn)單細胞分辨的衰老細胞精準識別與清除奠定了理論基礎(chǔ)，有效克服了‘脫靶’問題。”郭媛介紹。

在體外細胞試驗中，KSL0608-Se被證實具有單細胞分辨識別和清除衰老細胞的能力。聯(lián)合團隊發(fā)現(xiàn)，在年輕細胞與衰老細胞共同培養(yǎng)的體系中，應(yīng)用KSL0608-Se介導(dǎo)的光動力治療，只有衰老細胞發(fā)射出NIR熒光并隨治療時間逐漸凋亡。

郭媛介紹，小鼠的體內(nèi)實驗進一步展示了KSL0608-Se的效果，無論是自然衰老的小鼠，還是使用藥物誘導(dǎo)衰老的小鼠，利用KSL0608-Se介導(dǎo)的光動力治療后，都不同程度地逆轉(zhuǎn)了衰老。

原本隨年齡增長而增加的有關(guān)衰老和炎癥的多種生化標志物，也在KSL0608-Se的作用下受到顯著影響。在衰老小鼠體內(nèi)，聯(lián)合團隊通過血液檢測發(fā)現(xiàn)，一系列衰老相關(guān)標志物以及肝損傷指標得到恢復(fù)。值得一提的是，聯(lián)合團隊通過RNA測序發(fā)現(xiàn)自然衰老小鼠體內(nèi)共有146個隨年齡變化的基因表達受到該療法的積極影響。其中，34個衰老相關(guān)的關(guān)鍵基因得到有效逆轉(zhuǎn)。

以上研究結(jié)果表明，KSL0608-Se是一種有效的抗衰老藥物，可以實現(xiàn)精準、廣譜、可控地清除衰老細胞，在小鼠實驗中實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)自然衰老。

進一步提高藥物靶向性

該項研究的多種創(chuàng)新設(shè)計和技術(shù)整合也得益于團隊多學(xué)科多領(lǐng)域的交叉視角。郭媛表示，我國生物醫(yī)藥要走在世界前列，離不開多學(xué)科多領(lǐng)域的合作。

郭媛表示，考慮到光動力療法對淺表器官更易實施，且很多皮膚頑疾和衰老細胞也緊密相關(guān)，因此下一步，聯(lián)合團隊計劃先從淺表器官相關(guān)的臨床研究著手。

隨著研究的深入，郭媛愈發(fā)覺得衰老不僅是老年疾病，也是很多疾病的根源，所以要把衰老和衰老相關(guān)疾病研究清楚，才能真正解決衰老問題。

“衰老細胞不全是有害的，某些還能起到一定屏障和促進組織愈合的作用。”郭媛說。這對Senolytics類藥物的靶向性也提出了更高的要求。

郭媛表示，未來他們將聚焦更加精準的細胞衰老診療研究，專注于靶向識別和干預(yù)有害的衰老細胞，同時保護有益或有用的衰老細胞。（盧力媛 本報記者 王 春）