天士力復方丹參滴丸。視覺中國資料

近日，中國工程院院士李連達再次撰文炮轟天士力醫藥集團的拳頭產品復方丹參滴丸，讓圍繞這一藥品的諸多爭議再次進入公眾視線。

9月14日，中國工程院院士李連達發表文章稱，天士力主營產品復方丹參滴丸在美國三期臨床慘遭失敗，其原因在于藥品安全性有效性不符合注冊要求，藥品本身療效不佳。

隨后的9月19日，天士力集團在報刊上刊登了整版說明，稱復方丹參滴丸三期臨床研究順利，李連達院士發表上述文章是出于個人恩怨。

復方丹參滴丸是一款治療冠心病、心絞痛的中成藥，自1996年該藥品開始申報美國食品藥品管理局（FDA）的臨床研究與試驗工作，目前已經完成了國際多中心Ⅲ期臨床試驗，進入了數據分析階段。

自20年前赴美國申請認證以來，復方丹參滴丸在國內被作為“中藥國際化的標桿”，在國內也連續13年問鼎中成藥單品年銷量冠軍。不過，圍繞該藥品的爭議卻一直不斷，從“FDA申報造假”、“臨床數據不公開”再到近來的“試驗失敗”、“藥效不佳”。

三期臨床試驗失敗？

9月14日，李連達在科學網的個人博客上發表了名為《丹參滴丸III期臨床慘遭失敗，損失慘重，教訓慘痛！》的文章。

文章稱，“臨床試驗設計，觀測指標，療效評價標準，數據統計等方面有缺欠，甚至弄虛作假，實驗結果不準確，不真實，不可信。常使有些藥物的Ⅲ期臨床試驗以失敗告終。”

李連達文章中所指三期臨床試驗失敗的結論依據，來自于復方丹參滴丸三期臨床給藥后4周平板試驗無效。

根據8月31日天士力公布的《復方丹參滴丸美國FDA新藥申報可行性會議情況的公告》（以下簡稱《可行性會議公告》），復方丹參滴丸平板實驗第四周的點對點比較結果統計學臨界顯著，臨床試驗實際統計結果p值為0.06，未達到Ⅲ期臨床方案中規定的在第四周首要觀察終點時間統計學顯著的要求，即p<0.05。

美國FDA新藥申報需兩個臨床試驗同時滿足p<0.05，由于第四周的統計結果未能達標，FDA要求天士力再次驗證六周統計顯著的臨床試驗，用于滿足新藥申請。

《可行性會議公告》指出，第六周的臨床試驗實際統計結果p值為0.02，且運動時間提高的趨勢和速率的臨床意義顯著。

天士力在澄清公告中指出，FDA肯定了T89-07-CAESA臨床試驗價值，肯定了試驗藥物的安全性、有效性、質量可控性，完善試驗和申報工作還在進行中。公司在已完成的Ⅲ期臨床試驗的基礎上，增補一個六周統計顯著的驗證性試驗，用于滿足美國FDA新藥申請的要求。

天士力還強調，李連達卻故意歪曲事實，聲稱“丹參滴丸三期臨床慘遭失敗”、“藥物無效”，這明顯屬于顛倒是非、惡意誹謗。

一位從事中藥研究的行業人士向澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者指出，天士力的兩次臨床試驗一次有顯著意義，而一次未能達到要求。由于二期臨床試驗第四周的點對點比較結果統計學意義顯著（p<0.05），所以三期臨床方案設定了第四周為首要觀察終點時間。而未能達到要求的數據恰好又發生在第四周。

“但這不足以做出T89三期臨床失敗的結論。”上述行業人士表示，“FDA要求天士力增補六周的驗證性試驗。說明FDA一定程度上肯定了天士力之前的試驗結果。如果FDA認為天士力前期的試驗毫無價值，就不會、也沒有必要做出這樣的要求。”

一位中藥企業的負責人向澎湃新聞記者表示，不能因為天士力的一次試驗中的失敗，就出現大量抨擊中藥的聲音，希望外界對天士力20多年來投入的財力、人力、物力給予應有的肯定。

上述負責人表示，FDA此前新藥評價體系更多地適用于化學藥，中藥參與FDA的新藥審批本身就存在很大難度，“譬如說，他們會要求你一一說明中成藥中每一個成分的作用機制和效果，像分析化學藥那樣拆解每一個成分，但事實上中藥的作用機制很復雜，尤其是復方中藥，很難將每一味藥獨立作用的情況做出說明。中國的企業敢于拿中成藥去做申報，精神可嘉。”

李連達與天士力的“恩怨”

這已不是李連達第一次公開唱衰復方丹參滴丸。

早在2009年，李連達在接受媒體采訪時就曾對天士力復方丹參滴丸提出了質疑。他指出，天士力復方丹參滴丸的不良反應率偏高，達到3.1%，且未作長期毒性試驗等。

天士力方面認為，李連達公開做出對天士力不利的言論存在“轉移視線”的嫌疑。因為，當年舉報李連達論文造假的人是醫學博士祝國光，他當時是天士力的高級顧問。而李連達開始質疑天士力的復方丹參滴丸是在被祝舉報之后，即其深陷論文造假風波之時。

天士力還指出，李連達炮轟天士力的另一層原因，是為競爭對手的產品站臺。在當年的報道中，時任天士力總經理的李文對媒體直言，李連達除院士身份外，還是競爭對手、國內最大的復方丹參片生產企業的首席科學家，其認為李連達代表的是復方丹參片的利益，并默認所指競爭對手為廣藥集團旗下企業。

2011年，天士力集團將李連達告上法庭。2013年12月，天津市第一中級人民法院判決天士力集團勝訴，李連達不服提起上訴；2014年9月，天津市高級人民法院作出終審判決，維持原判。

爭議不斷的復方丹參滴丸

有意思的是，在李連達與天士力的這樁無頭公案背后，祝國光曾經在天士力陣營中扮演過重要的角色。但沒想到多年之后，祝國光成為李連達之后，又一個站出來公開指責復方丹參滴丸的人。

2016年12月，祝國光撰寫文章《天士力公司在美國臨床試驗上的騙局》，直指天士力在FDA申報新藥的過程中造假，利用國內外信息的不對稱，通過虛假宣傳做大銷售，在股市上大肆圈錢。

祝國光質疑的關鍵點是，天士力在中國境內宣傳復方丹參滴丸在美國FDA申請，但真正在美國申請的藥是丹通尼克膠囊（Dantonic）。他從制造工藝、性能如進口后崩解，吸收，有效作用時間，高峰期以及作用方式等藥學角度看分析了兩種藥的區別，認為這是兩種不同的藥。

“從藥學上看，丹通尼克膠囊和復方丹參滴丸是完全不同的藥。有人說復方丹參滴丸里面有丹參、三七，而丹通尼克膠囊也有這二種成分，所以說丹通尼克膠囊就是復方丹參滴丸。那么我們不禁要問，復方丹參片里面也有丹參，三七，而且也有冰片，你們為什么不說丹通尼克膠囊就是復方丹參片呢?” 祝國光在文章中寫道。

對此，天士力的解釋是，改變劑型是出于“西方患者的用藥習慣以及開展臨床研究的盲法要求”。天士力還指出，祝國光曾多年擔任過天士力公司技術顧問，合同到期終止后，還多次索要不當費用未達到目的。

一位中藥行業人士向澎湃新聞記者指出，將滴劑改為膠囊，的確更符合美國人的用藥習慣。至于天士力為何在國內鮮有提及膠囊，而仍然以滴劑的名義來做宣傳，可能是因為市場上有大量的復方丹參類產品，包括片劑、膠囊，但提到復方丹生滴丸只有天士力一家，如此宣傳更能強調公司對申報FDA品種的獨占性。

除此之外，外界對于天士力“以復方丹參滴丸赴美上市之名，行國內圈錢之實”的質疑聲也一直不斷。這或許與天士力多年來的高調宣傳有關。

歷史資料可見，2002年上市后，天士力的股價始終不溫不火。直到2006年6月，天士力宣布通過FDA的II/III期臨床研究的新藥研究申請（IND），將進入二期臨床試驗。在天士力宣布該消息之時，中國的A股市場剛剛結束牛市，從高位急轉直下，但天士力股價卻隨著消息的釋放逆勢上漲。

2010年，復方丹參滴丸順利在美國完成二期臨床試驗。天士力在釣魚臺國賓館舉辦了發布會。會議上公司宣布，復方丹參滴丸成為我國第一例圓滿完成FDA二期臨床試驗、“確證其安全、有效”的中成藥。此后天士力的股價又攀上了一個新的高點。

而在此后，天士力在每一次復方丹參滴丸取得臨床試驗新進展之后，都會大力廣而告之，公司股價也水漲船高。

2013年年中，天士力的市值一度突破500億元，成為當時市值第二大醫藥股。

2016年3月，天士力方面表示，復方丹參滴丸已完成全部臨床工作，進入臨床中心關閉訪查階段，臨床試驗結果尚需等待數據庫鎖定、數據分析完成、分析結果揭盲后形成臨床試驗總結報告。