日前，日本大阪大學(xué)研究團(tuán)隊在全球首次使用人體來源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）定向分化的角膜上皮細(xì)胞片，修復(fù)角膜緣干細(xì)胞缺乏癥視力障礙患者的角膜，并計劃于今年啟動更大規(guī)模臨床試驗，以評估療效。相關(guān)研究近期發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》上。
同期，北京大學(xué)教授鄧宏魁團(tuán)隊在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》發(fā)表研究論文，首次報道利用化學(xué)重編程iPSC制備的胰島細(xì)胞移植，成功治愈1型糖尿病的臨床研究成果，表明iPSC技術(shù)臨床應(yīng)用的安全性和功能性。
“近年來，iPSC的基礎(chǔ)研究和臨床研究發(fā)展迅速，在疾病的體外模型構(gòu)建、藥物篩選、細(xì)胞治療等方面展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。”重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授、附屬兒童醫(yī)院iPSC研究中心負(fù)責(zé)人趙明明在接受科技日報記者采訪時說，iPSC技術(shù)研究將推動再生醫(yī)學(xué)實現(xiàn)新的飛躍。
“全能”細(xì)胞應(yīng)用廣泛
胚胎干細(xì)胞（ESC）是一種全能干細(xì)胞，是再生醫(yī)療應(yīng)用的最佳材料。然而，在獲取人類ESC時，嚴(yán)重傷害甚至殺死胚胎難以避免，因此人類ESC的獲取受到倫理和法律的雙重約束。
2006年，日本科學(xué)家山中伸彌借助4種重編程因子，成功將小鼠皮膚成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換成類似ESC的多能性干細(xì)胞——iPSC，有效地規(guī)避了ESC面臨的倫理問題。他也因此獲得2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。2009年，中國科學(xué)家周琪等人利用iPSC克隆出存活并具有繁殖能力的小鼠，在國際上首次證實iPSC與ESC一樣具有全能性。
趙明明告訴記者，iPSC的全能性主要體現(xiàn)在兩大方向：一是iPSC來源于成體細(xì)胞，能保留原有成體細(xì)胞的遺傳信息，可作為構(gòu)建疾病體外模型的細(xì)胞來源。二是iPSC具有高分化潛能，理論上可分化為人體所有特定細(xì)胞類型，免疫排斥反應(yīng)較低，能為再生醫(yī)療提供理想的細(xì)胞來源。
北京大學(xué)人民醫(yī)院眼科副主任醫(yī)師、角膜病專業(yè)組組長李方烴介紹，大阪大學(xué)研究團(tuán)隊和鄧宏魁團(tuán)隊的最新研究成果就是iPSC在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的具體應(yīng)用。兩個研究團(tuán)隊將提取的人體體細(xì)胞重編程為iPSC，再分別轉(zhuǎn)分化為角膜上皮細(xì)胞植片和胰島細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，實現(xiàn)對角膜緣干細(xì)胞缺乏和糖尿病的治療。
此外，iPSC的易得性和遺傳穩(wěn)定性，使其在體外疾病模型構(gòu)建和藥物篩選方面同樣大放異彩。李方烴說，許多疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究人員借助iPSC技術(shù)在體外培養(yǎng)特定細(xì)胞，能更直觀精確地了解疾病的病理機(jī)制，從而進(jìn)行個體化藥物篩選和精準(zhǔn)醫(yī)療策略開發(fā)。例如在神經(jīng)領(lǐng)域，研究人員將來源于人類的iPSC誘導(dǎo)成運動神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元，分別建立了肌萎縮性側(cè)索硬化模型和帕金森病模型，開辟了相關(guān)疾病機(jī)制研究的新方向。
研究成果層出不窮
“自2006年iPSC誕生以來，科學(xué)界對它的研究日益深入，相關(guān)研究可謂百花齊放。”溫州醫(yī)科大學(xué)干細(xì)胞研究所研究員潘少輝說，中國、日本和美國是iPSC研究的主要力量，不論是在重編程機(jī)制研究，還是在神經(jīng)譜系、血液系統(tǒng)等領(lǐng)域的細(xì)胞療法上，都取得諸多成果。
潘少輝介紹，作為iPSC研究的起源國，日本已有多項利用iPSC進(jìn)行疾病治療的臨床研究。2014年，日本一研究團(tuán)隊完成了世界首例針對老年黃斑變性疾病的iPSC治療，開創(chuàng)iPSC臨床研究先河；2018年，京都大學(xué)iPSC研究所使用患者來源的iPSC衍生的血小板，開展再生障礙貧血疾病治療的臨床研究；迄今為止，大阪大學(xué)研究團(tuán)隊已完成多例iPSC心肌薄膜移植手術(shù)，為重度心功能不全治療提供豐富的臨床試驗依據(jù)。
記者了解到，我國相關(guān)領(lǐng)域的研究始于2012年左右。雖起步略晚，但發(fā)展較為迅速，許多團(tuán)隊已開展一系列基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究。趙明明說，我國不少研究團(tuán)隊從臨床需求出發(fā)，在iPSC誘導(dǎo)分化研究，以及將iPSC應(yīng)用于糖尿病、慢性終末心力衰竭和罕見病治療的臨床研究方面取得豐碩成果。他舉例，鄧宏魁團(tuán)隊率先研發(fā)化學(xué)重編程技術(shù)，即使用化學(xué)小分子制作iPSC，具有高度可控、操作簡便等優(yōu)勢，有效破解傳統(tǒng)的細(xì)胞重編程方法可能導(dǎo)致的隨機(jī)基因整合和致癌基因等問題。
為進(jìn)一步挖掘iPSC技術(shù)在兒童罕見病機(jī)制研究、組織器官再生、個體化醫(yī)療等領(lǐng)域的潛力，2024年8月，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院iPSC研究中心成立，致力于建立罕見病iPSC儲存庫、探索體外疾病模型構(gòu)建等。趙明明說：“相關(guān)研究有望為罕見病患者帶來新的治療希望。”
臨床應(yīng)用道阻且長
“當(dāng)前，幾乎所有iPSC研究都處于臨床Ⅰ期、Ⅱ期實驗階段，距離臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用還有很長的路要走。”陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院江北院區(qū)眼科主任何翔宇認(rèn)為，要實現(xiàn)iPSC臨床應(yīng)用，亟待突破iPSC存在的免疫排斥、成瘤風(fēng)險以及iPSC技術(shù)誘導(dǎo)分化效率低等發(fā)展困境。
何翔宇介紹，陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院眼科團(tuán)隊最新的研究方向是用患者來源的iPSC治療遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，如果患者存在基因缺陷，用其細(xì)胞制備的iPSC及誘導(dǎo)的治療細(xì)胞也存在相應(yīng)基因缺陷，這導(dǎo)致iPSC在植入患者體內(nèi)后將產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。
據(jù)了解，日本在完成全球首例視網(wǎng)膜疾病iPSC療法移植手術(shù)后發(fā)現(xiàn)，iPSC和分化后的視網(wǎng)膜細(xì)胞存在兩處基因突變，具有一定成瘤風(fēng)險。研究團(tuán)隊隨后宣布停止這項臨床試驗。iPSC的成瘤性隨之引發(fā)科學(xué)家廣泛關(guān)注。
何翔宇解釋說，一方面，誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程為iPSC所使用的多能性基因已被證實是原癌基因，參與腫瘤的形成；另一方面，在體外培養(yǎng)iPSC過程中，也會產(chǎn)生核型異常等基因突變。雖然化學(xué)重編程技術(shù)能有效避免細(xì)胞癌變，但又存在誘導(dǎo)時間長、效率低的缺陷。
“目前，iPSC重編程機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步研究。”趙明明建議，各領(lǐng)域研究人員和相關(guān)科技型企業(yè)應(yīng)形成合力，研發(fā)更高效的誘導(dǎo)方法以提高iPSC誘導(dǎo)分化效率，并制定規(guī)范的iPSC質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)，加快推進(jìn)iPSC走向臨床應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。
