2001年5月，全球第一個(gè)靶向藥物——格列衛(wèi)獲批上市，標(biāo)志著慢性粒細(xì)胞白血病（以下簡(jiǎn)稱慢粒）的治療進(jìn)入了酪氨酸激酶抑制劑（以下簡(jiǎn)稱TKI）時(shí)代。格列衛(wèi)的學(xué)名為甲磺酸伊馬替尼，它就是第一代TKI。
在TKI出現(xiàn)之前，慢粒的治療方法主要是干擾素、羥基脲、阿糖胞苷，這些藥物具有抗腫瘤細(xì)胞增殖作用、細(xì)胞毒作用，使用后可暫時(shí)控制白細(xì)胞升高、縮小脾臟，但不能延緩疾病的進(jìn)展。慢粒患者往往很快就會(huì)進(jìn)入加速期、急變期，失去了靶向藥物應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī)。
在格列衛(wèi)上市后，TKI成為了慢粒的首選治療藥物。那么，它是如何發(fā)揮功效擊敗慢粒癌細(xì)胞（即BCR-ABL陽(yáng)性細(xì)胞）的呢？
慢粒的發(fā)病機(jī)制是癌細(xì)胞9號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的C-ABL原癌基因異位到22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的BCR基因上，形成了一個(gè)新的BCR-ABL融合基因。在BCR-ABL融合基因的指導(dǎo)下，癌細(xì)胞合成了BCR-ABL融合蛋白，該蛋白具有酪氨酸激酶活性，能刺激癌細(xì)胞大量增殖。
ATP又名腺嘌呤核苷三磷酸，是生物體內(nèi)最直接的能量來(lái)源。當(dāng)ATP結(jié)合到癌細(xì)胞的BCR-ABL融合蛋白上時(shí)，就像給癌細(xì)胞喂了一瓶營(yíng)養(yǎng)液，細(xì)胞增殖的開關(guān)被打開，癌細(xì)胞開始瘋狂地增殖。而TKI的作用機(jī)制，就是和ATP賽跑，其進(jìn)入患者體內(nèi)后直奔癌細(xì)胞而去，占據(jù)BCR-ABL融合蛋白上原本該是ATP的位置，于是，得不到ATP的癌細(xì)胞就像得不到灌溉的花朵一樣，逐漸枯萎死亡。
盡管TKI治療慢粒的效果非常顯著，但一旦患者進(jìn)入了加速期或急變期，癌細(xì)胞的生物學(xué)特性會(huì)發(fā)生變化，可出現(xiàn)其它新的染色體異常，也就是說(shuō)，就算TKI搶占了BCR-ABL融合蛋白上ATP的位置，癌細(xì)胞也可以通過(guò)其它途徑啟動(dòng)增殖，使TKI的治療效果大打折扣。這也是強(qiáng)調(diào)慢粒要早期治療的原因。
目前國(guó)內(nèi)上市的TKI有三種，分別是一代的伊馬替尼、二代的尼洛替尼、達(dá)沙替尼。確診慢粒后，血液內(nèi)科醫(yī)生會(huì)按照預(yù)后積分系統(tǒng)來(lái)為患者計(jì)算相應(yīng)的危險(xiǎn)度積分，可分為三個(gè)等級(jí)，即低危、中危、高危，并結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病情況為患者選擇使用哪種TKI。高危患者相對(duì)生存期較短，可能需要盡早使用二代TKI治療，以獲得更快、更深的分子學(xué)反應(yīng)，從而獲得較好的療效。
需要提醒的是，TKI存在一定的副作用，例如血細(xì)胞減少、水腫、頭痛、皮疹、膽紅素升高等，而隨意減量或停藥會(huì)誘導(dǎo)癌細(xì)胞對(duì)TKI產(chǎn)生耐藥。因此，患者出現(xiàn)任何服藥后的不良反應(yīng)，必須要到醫(yī)院就診，在醫(yī)生的嚴(yán)格評(píng)估下方可決定減量或停藥。
使用TKI的患者，除了常規(guī)的血常規(guī)、肝腎功能等監(jiān)測(cè)外，還需要在開始治療后的3月、6月、12月、18月進(jìn)行BCR-ABL融合基因及Ph+細(xì)胞檢測(cè)（即療效監(jiān)測(cè)）。
如果判斷為治療失敗，患者還需要及時(shí)進(jìn)行ABL激酶區(qū)基因突變檢測(cè)，以決定是否需要調(diào)整治療方案。當(dāng)患者TKI治療失敗，或者存在ABL激酶區(qū)T315I基因突變，則需盡快進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。
TKI出現(xiàn)以后，慢粒患者的10年總體生存率可達(dá)84%，也就是說(shuō)，每100個(gè)慢粒患者里有84個(gè)可以生存10年。不過(guò)，這并非說(shuō)這84個(gè)患者只能活10年，而是科學(xué)家只觀察了10年，今后，這84個(gè)患者很可能安全活到老。然而，由于TKI對(duì)付的是BCR-ABL融合蛋白，并不能解決慢粒發(fā)病的根本原因，即BCR-ABL融合基因，因此，對(duì)于該藥的停藥時(shí)機(jī)，醫(yī)學(xué)界目前尚無(wú)定論，絕大部分患者只能終生服藥。
期待科學(xué)技術(shù)繼續(xù)進(jìn)步，使慢粒患者達(dá)到真正的“無(wú)藥生存”！
作者：廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科副主任醫(yī)師何紅華
本文由廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院副院長(zhǎng)王雙苗、副主任醫(yī)師林顥、副主任醫(yī)師陳欣欣協(xié)助進(jìn)行科學(xué)性把關(guān)。
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