光熱療法是利用具有較高光熱轉(zhuǎn)換效率的材料，將其注射到人體內(nèi)部，使其聚集在腫瘤組織，并在外部光源（一般是近紅外光）的照射下將光能轉(zhuǎn)化為熱能來(lái)殺死癌細(xì)胞。它具有選擇性高，全身毒副作用小，并且治療時(shí)間短（大約幾分鐘），治療效果明顯的特點(diǎn)。

近幾年，腫瘤的精準(zhǔn)化治療正成為腫瘤臨床治療的趨勢(shì)。憑借著科研人員的不斷努力，光熱療法這種基于納米醫(yī)學(xué)的腫瘤治療方式逐漸進(jìn)入人們的視野。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)藥與技術(shù)研究所研究員蔡林濤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合香港科技大學(xué)、香港中文大學(xué)（深圳）教授唐本忠團(tuán)隊(duì)等，開發(fā)了新型的AIE納米氣體藥物遞送系統(tǒng)，首次提出基于一氧化碳?xì)怏w抑制熱休克蛋白的獨(dú)特策略，為腫瘤低溫光熱治療提供了新思路。相關(guān)研究成果近日在線發(fā)表于國(guó)際期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》。

探索低溫光熱治療新策略

除了傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療治療腫瘤的“三板斧”外，如今針對(duì)腫瘤的靶向藥物、介入治療、免疫治療等治療手段，也為醫(yī)生提供了更多的選擇。

“光熱療法也是近幾年興起的一種非侵入性的、高度靶向的癌癥治療新方法。”天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授王生介紹，這種療法利用具有較高光熱轉(zhuǎn)換效率的材料，將其注射到人體內(nèi)部，使其聚集在腫瘤組織，并在外部光源（一般是近紅外光）的照射下將光能轉(zhuǎn)化為熱能來(lái)殺死癌細(xì)胞。

由于可以通過控制光照射位置和照射時(shí)間實(shí)現(xiàn)局部治療，光熱療法選擇性高，全身毒副作用小，并且治療時(shí)間短（大約幾分鐘），治療效果明顯。

“然而強(qiáng)激光會(huì)使局部溫度升高。若組織溫度大于60℃，蛋白質(zhì)變性和細(xì)胞膜破壞會(huì)瞬時(shí)引起細(xì)胞死亡。光熱治療在殺傷腫瘤的同時(shí)，也會(huì)‘傷及無(wú)辜’，灼傷腫瘤附近正常的人體組織。而降低治療溫度又會(huì)影響治療效果。”王生說(shuō)，如何在較低溫度下，特別是低于42℃進(jìn)行光熱治療對(duì)于癌癥光學(xué)治療未來(lái)的臨床轉(zhuǎn)化具有重要價(jià)值。

要解決這個(gè)難題，也并非無(wú)計(jì)可施。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有機(jī)體暴露于高溫時(shí)，就會(huì)由熱激發(fā)合成一種蛋白，來(lái)保護(hù)有機(jī)體自身。這種熱應(yīng)激蛋白被稱作熱休克蛋白。從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物體內(nèi)都廣泛存在這種蛋白。

“在光熱治療過程中，如果抑制熱休克蛋白的合成，就能降低腫瘤細(xì)胞的耐熱性，從而實(shí)現(xiàn)在比較低的溫度下，殺滅腫瘤細(xì)胞還不損傷正常組織細(xì)胞的目的，使光熱治療取得很好的療效。”王生解釋。

抑制熱休克蛋白合成通常通過化學(xué)小分子抑制劑（如藤黃酸、17-AAG、JG-98等）或siRNA等實(shí)現(xiàn)。

但是大多數(shù)化學(xué)小分子抑制劑往往水溶性差、毒性大，而siRNA往往遞送效率低且自身不穩(wěn)定，極大限制了這些方法在低溫光熱治療過程中的應(yīng)用。

科研人員一直在尋找更加有效的熱休克蛋白抑制策略用于提高腫瘤低溫光熱治療的效果。

把氣體治療加入光熱療法

此次蔡林濤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合唐本忠團(tuán)隊(duì)，開發(fā)了新型的AIE納米氣體藥物遞送系統(tǒng)，首次提出基于一氧化碳?xì)怏w抑制熱休克蛋白的獨(dú)特策略。

“目前氣體治療也是腫瘤治療中的一種新興治療策略，使用一氧化碳、一氧化氮、硫化氫和二氧化硫等氣體，在細(xì)胞、組織或有機(jī)體的各種生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。”王生介紹，此項(xiàng)研究首次利用氣體調(diào)控?zé)嵝菘说鞍讈?lái)增強(qiáng)腫瘤低溫光熱治療的效果。

據(jù)介紹，該研究構(gòu)建了一種腫瘤微環(huán)境觸發(fā)的AIE納米氣體藥物遞送系統(tǒng)，也就是“AIE納米炸彈”。當(dāng)“AIE納米炸彈”與腫瘤微環(huán)境中過表達(dá)過氧化氫相遇，就會(huì)迅速釋放一氧化碳?xì)怏w。

王生介紹，“AIE納米炸彈”是一種納米雜化聚集體，由AIE聚合物光熱材料與利用羰基鐵合成的一種新型兩親性治療氣體載體材料——mPEG（CO）共組裝形成。這種聚集體在激光的激發(fā)下，可以發(fā)射強(qiáng)烈的近紅外熒光，并具有高達(dá)38.1%的光熱轉(zhuǎn)化效率。過氧化氫觸發(fā)納米雜化聚集體“爆炸”，在局部范圍短時(shí)間內(nèi)釋放大量一氧化碳?xì)怏w。

研究結(jié)果顯示，利用“AIE納米炸彈”進(jìn)行光熱治療過程中，釋放出來(lái)的一氧化碳可以有效抑制熱休克蛋白的過表達(dá)，提高腫瘤低溫光熱治療的效果。同時(shí)一氧化碳還可以在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的快速增殖。

“除了此次在低溫光熱治療策略方面取得新突破外，科研人員在光熱轉(zhuǎn)換試劑、組合策略等方面也在進(jìn)行積極的嘗試。”王生舉例，比如目前科研人員在提高有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換試劑潛力方面已經(jīng)取得了可觀的進(jìn)步，包括增加腫瘤靶向性等。

此外，目前有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換試劑的開發(fā)也取得了良好的進(jìn)展。科研人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括二酮吡咯并吡咯、可可堿、卟啉、聚合物等在內(nèi)的許多有機(jī)物可產(chǎn)生良好的光熱效應(yīng)。與應(yīng)用、研究更廣泛的光熱治療無(wú)機(jī)材料相比，有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換試劑因具有良好的生物降解性和易于通過腎臟清除的功能脫穎而出。此外，有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換試劑在可再現(xiàn)性、控制、制備和易于合成修飾等方面具有優(yōu)勢(shì)。

“我國(guó)在光熱轉(zhuǎn)換試劑材料的開發(fā)方面具有深厚的研究基礎(chǔ)，在國(guó)際上處于領(lǐng)先水平。”王生說(shuō)。

2022年3月，《先進(jìn)功能材料》上刊登了南昌大學(xué)教授王紅明團(tuán)隊(duì)的成果，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了一種以聚乙二醇（PEG）鏈作為親水錨的兩親性方酸菁（SQ）染料PSQ。在水溶液中，PSQ自發(fā)自組裝成均勻的納米球PSQ-NSs，具有強(qiáng)烈的近紅外吸收、高淬滅熒光、良好的水溶性、生理穩(wěn)定性和生物相容性等性質(zhì)，光熱轉(zhuǎn)換效率達(dá)81.2%，顯示出了可作為用于光熱治療的光熱轉(zhuǎn)換試劑的巨大潛力。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院教授江俊課題組聯(lián)合該校生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授王育才課題組，發(fā)現(xiàn)了一種具有類金屬電子結(jié)構(gòu)的新型材料HMO，可實(shí)現(xiàn)對(duì)紅外光的高效光吸收，能夠極大地提升對(duì)腫瘤深層組織的光熱治療效果，同時(shí)減少副作用。2021年12月，相關(guān)研究成果發(fā)表于《先進(jìn)功能材料》。

進(jìn)入臨床還需突破技術(shù)難點(diǎn)

“雖然科研人員在光熱治療方面取得了一定的成果，但目前光熱療法還處于基礎(chǔ)研究和臨床研究階段，暫時(shí)還沒有大規(guī)模應(yīng)用于臨床。”王生說(shuō)，究其原因，主要是還有一些技術(shù)難點(diǎn)有待突破。

首先，激光的穿透深度有限，無(wú)法入射人體深層，因此只適用于部分淺表腫瘤，而對(duì)于身體內(nèi)部的腫瘤則有些束手無(wú)策。

其次，在治療溫度的選擇上，高溫治療（50℃以上）容易引起腫瘤周邊正常組織損傷，而低溫光熱治療（42℃—46℃）則易于因腫瘤細(xì)胞內(nèi)熱休克蛋白的表達(dá)而造成治療效果不佳。

第三，在光熱轉(zhuǎn)換試劑材料的選擇上，一些安全性高的有機(jī)小分子光熱穩(wěn)定性較差，而穩(wěn)定性較高的納米材料的潛在毒性還需要進(jìn)一步研究。

“目前光熱療法主要應(yīng)用在腫瘤治療方面，另外也有部分研究顯示光熱療法也可用于抗感染、肥胖治療、血管病的治療等。”王生介紹。

日前，溫州醫(yī)科大學(xué)教授王佰亮團(tuán)隊(duì)在《ACS納米》上發(fā)表了最新研究，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種溫和的光熱納米治療平臺(tái)，該平臺(tái)通過pH響應(yīng)性吩噻嗪染料的自組裝配制而成。這些具有高達(dá)84.5%的光熱轉(zhuǎn)換效率的有機(jī)納米粒子，只需要超低光劑量即可在650納米激光照射及pH5.5條件下實(shí)現(xiàn)有效的低溫光熱細(xì)菌抑制作用。

今年一項(xiàng)減肥“黑科技”也發(fā)表在《ACS納米》上，來(lái)自新加坡南洋理工大學(xué)和英國(guó)劍橋大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行了一項(xiàng)“透皮光熱藥物療法重塑肥胖和代謝紊亂的脂肪組織”的研究。團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種含有硫化銅納米顆粒的水凝膠，利用近紅外光轉(zhuǎn)換的熱量來(lái)燃燒皮下脂肪。